Nata a Tunisi il 15 aprile 1938 da genitori siciliani debuttò come attrice quasi per gioco nel 1956  in "I giorni dell'amore" con la star egiziana Omar Sharif. set. Sbarcata a Roma per frequentare la Scuola Nazionale di Cinema dopo un viaggio premio alla Mostra di Venezia, lasciò tutto dopo tre mesi. Tornò a Tunisi ma si scoprì incinta dopo un drammatico stupro che tenne segreto a tutti. A salvarla dallo scandalo fu il produttore Franco Cristaldi che, al corrente del segreto, le offrì un contratto con la casa di produzione Vides (e poi la sposò ad Atlanta) e la riportò in Italia facendola debuttare ne "I soliti ignoti" di Mario Monicelli (1958). Diede alla luce il figlio Patrick a Londra in gran segreto, girò alcuni film in ruoli minori  fino  alla svolta arrivò con il primo incontro con Visconti ("Rocco e i suoi fratelli") e il primo successo con Bolognini ("Il bell'Antonio") entrambi del 1960, anno in cui Cardinale apparve in ben 5 titoli per poi imporsi come la nuova, vera diva del cinema italiano con "Il Gattopardo" e "Fellini 8 1/2", entrambi accolti da un trionfale successo al festival di Cannes nel 1963.
Il destino portò Cardinale a Hollywood dove girò "La pantera rosa" in coppia con David Niven e Peter Sellers (sempre del '63), recitò con John Wayne, Rita Hayworth, Burt Lancaster, Rock Hudson (uno dei suoi migliori amici. Tornò in Italia per recitare  in "Vaghe stelle dell'orsa"), "Il giorno della civetta"  e "C'era una volta il West" (1968) di Sergio leone.
Dopo il divorzio d Cristaldi il suo pigmalione nella vita e nel cinema fu il regista Pasquale Squitieri  conosciuto per il film del 1974 "I guappi" e da cui ebbe la figlia Claudia junior.

Ormai diva internazionale vestì i panni di Maria Maddalena nel "Gesù" di Zeffirelli (1977), incarnò la Napoli visionaria e realistica di Liliana Cavani ne "La pelle" (1981) e poi seguì Werner Herzog in "Fitzcarraldo" (1982). Due anni dopo diede scandalo a fianco di Squitieri presentando a Venezia "Claretta" in cui offriva la sua passionale umanità alla figura controversa di Claretta Petacci, recitò nell' "Enrico IV" di Bellocchio e  fu la dolente protagonista de "La Storia" di Luigi Comencini dal bestseller di Elsa Morante. Tanti i premi ricevuti: cinque David di Donatello, altrettanti Nastri d'argento, i premi alla Carriera di Venezia e Berlino. Fu dimenticata dagli Oscar ma mai dal pubblico che tanto l’ha amata