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Un vaccino costruito su misura per ogni paziente, capace di “mostrare” al sistema immunitario le caratteristiche del suo tumore e insegnargli a riconoscere eventuali cellule tumorali rimaste nell’organismo. È la nuova frontiera della lotta contro il melanoma e i risultati appena annunciati da Moderna e Merck segnano un passaggio importante verso il suo possibile utilizzo nella pratica clinica.
Lo studio internazionale – condotto su oltre 1.100 pazienti con melanoma operato ma ad alto rischio di recidiva – ha ottenuto risultati positivi sia nel ridurre il rischio che la malattia ritorni sia nel contrastare la comparsa di metastasi a distanza.
Ma che cosa significa parlare di “vaccino” contro il melanoma? È già disponibile? A quali pazienti potrebbe essere destinato? E la stessa tecnologia potrebbe un giorno essere utilizzata contro altri tumori?
Ne abbiamo parlato con Paolo Antonio Ascierto, direttore dell'Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell'Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione G. Pascale di Napoli, uno dei centri italiani che hanno partecipato alla sperimentazione.
Professor Ascierto, partiamo dalla notizia: che cosa è successo e perché questi risultati possono rappresentare una svolta?
«È successo qualcosa di molto importante. Lo studio ha dimostrato che aggiungere un vaccino personalizzato a mRNA all’immunoterapia con pembrolizumab riduce sia il rischio di recidiva sia quello di sviluppare metastasi a distanza rispetto alla sola immunoterapia. È la prima volta che una terapia antitumorale personalizzata basata sull’mRNA supera positivamente la prova decisiva della fase III. E questo trasforma un’idea sulla quale lavoriamo da decenni in qualcosa che può diventare realmente una nuova possibilità terapeutica».
Perché parliamo di “vaccino” se viene somministrato a persone che hanno già avuto un tumore?
«Perché un vaccino, in fondo, insegna al sistema immunitario a riconoscere un nemico. Nei vaccini tradizionali il nemico è, per esempio, un virus o un batterio e vogliamo impedire che la persona si ammali. Qui il principio è simile, ma lo scopo è diverso. La persona ha già avuto un melanoma, che è stato asportato chirurgicamente. Il vaccino serve a insegnare al sistema immunitario a riconoscere meglio eventuali cellule tumorali rimaste nell’organismo e a eliminarle prima che possano provocare una recidiva. Per questo parliamo di vaccino terapeutico e non preventivo. In una frase: non serve a impedire che il melanoma venga, ma a cercare di impedire che ritorni».
Che cosa significa parlare di un vaccino “personalizzato”?
«Significa che ogni paziente riceve un vaccino costruito sul proprio tumore. Dopo l’intervento analizziamo geneticamente sia il tumore sia un campione di sangue. Il tumore contiene molte mutazioni e alcune producono caratteristiche nuove, i cosiddetti neoantigeni, che possono essere riconosciuti dal sistema immunitario come estranei. Attraverso algoritmi sofisticati vengono selezionati fino a 34 di questi neoantigeni, quelli che hanno maggiori probabilità di provocare una risposta immunitaria efficace. Su quella selezione viene quindi costruito il vaccino a mRNA specifico per quella persona. È una vera forma di sartoria della medicina: non scegliamo soltanto il farmaco più adatto al paziente, ma costruiamo una parte della terapia appositamente per lui».
Facciamo un passo indietro: che cos'è il melanoma e perché proprio questo tumore si presta a una strategia di questo tipo?
«Il melanoma è un tumore che nasce dai melanociti, le cellule che producono la melanina. In Italia registriamo ogni anno circa 13 mila nuove diagnosi e gli ultimi dati consolidati indicano circa 2.500 decessi. Se viene scoperto presto, nella grande maggioranza dei casi può essere guarito con la chirurgia. Quando invece riesce a diffondersi ad altri organi può diventare una malattia molto aggressiva. Il melanoma, però, ha una caratteristica che negli anni abbiamo imparato a sfruttare: presenta spesso molte mutazioni e quindi molti segnali che possono essere riconosciuti dal sistema immunitario. È anche per questo che è stato uno dei primi tumori nei quali l’immunoterapia ha ottenuto risultati straordinari. Oggi stiamo cercando di fare un passo ulteriore: non soltanto liberare il sistema immunitario, ma insegnargli ancora meglio che cosa deve riconoscere».
Il vaccino viene utilizzato insieme all'immunoterapia. Che cosa fanno l'uno e l'altra e perché insieme sembrano funzionare meglio?
«Mi piace utilizzare un’immagine semplice. Il vaccino consegna al sistema immunitario la fotografia segnaletica del nemico; pembrolizumab toglie il freno che può impedirgli di combatterlo. Le due azioni sono quindi complementari: una indica il bersaglio, l’altra permette al sistema immunitario di attaccarlo con maggiore efficacia».
Veniamo ai risultati: quanto si è ridotto il rischio che il melanoma ritorni o sviluppi metastasi?
«Qui è importante fare chiarezza. Lo studio attuale ha dimostrato che la combinazione riduce sia il rischio che il melanoma ritorni sia quello che sviluppi metastasi a distanza, ma Moderna e Merck non hanno ancora comunicato le percentuali precise. I dati completi saranno probabilmente presentati al prossimo convegno di oncologia di Madrid. Abbiamo però i risultati dello studio precedente, che ha aperto la strada a quello attuale: a cinque anni, nei pazienti trattati con il vaccino insieme a pembrolizumab, il rischio di recidiva o morte si era ridotto del 49% e quello di metastasi a distanza o morte del 59% rispetto alla sola immunoterapia. Sono dati molto importanti, che però non vanno confusi con quelli del nuovo studio, ancora da presentare nel dettaglio. Personalmente considero particolarmente importante il risultato sulle metastasi a distanza, perché evitare che il tumore raggiunga altri organi significa avvicinarci al nostro obiettivo finale: aumentare le possibilità di guarigione».
Un paziente con melanoma che legge questa notizia potrebbe chiedersi: «Potrò beneficiare anch'io di questa terapia?». A quali pazienti potrebbe essere destinata?
«Lo studio riguarda persone con melanoma cutaneo negli stadi IIB, IIC, III o IV completamente asportato chirurgicamente, quindi pazienti nei quali al momento non vediamo più il tumore, ma sappiamo che esiste un rischio significativo che possa tornare. È proprio in questa situazione che interveniamo: cerchiamo di eliminare eventuali cellule tumorali microscopiche rimaste nell’organismo prima che possano dare origine a una recidiva. È importante però chiarirlo a chi legge oggi questa notizia: il vaccino non è ancora disponibile e non è una terapia destinata automaticamente a tutte le persone che hanno avuto un melanoma. Se verrà approvato, saranno definite con precisione le caratteristiche dei pazienti che potranno beneficiarne».
Quali passaggi mancano prima dell'approvazione e quando potrebbe diventare disponibile per i pazienti italiani?
«La fase III positiva rappresenta la prova clinica decisiva, ma non significa che il vaccino sia già approvato. Prima devono essere presentati e analizzati tutti i dati dello studio. Successivamente Moderna e Merck dovranno presentare il dossier alle autorità regolatorie. In Europa sarà l’EMA a valutarlo; in Italia, dopo l’eventuale autorizzazione europea, bisognerà affrontare anche il percorso con AIFA per prezzo e rimborsabilità. Se tutto procederà favorevolmente e il dossier verrà presentato rapidamente, il 2027 può essere una prospettiva realistica, ma non è corretto oggi indicarlo come una data certa. La decisione spetterà alle autorità regolatorie».
Questa tecnologia potrebbe funzionare anche contro altri tumori?
«Sì, ed è uno degli aspetti più interessanti. Il principio non appartiene soltanto al melanoma: anche altri tumori possiedono mutazioni che possono diventare bersagli del sistema immunitario. Gli studi sono già in corso. Nel tumore del polmone ci sono programmi di fase III; nel tumore del rene e della vescica studi di fase II. La stessa terapia viene inoltre studiata nel melanoma metastatico e in altri tumori solidi. Naturalmente non dobbiamo pensare che, siccome funziona nel melanoma, funzionerà automaticamente in tutti i tumori. Ogni malattia ha una propria biologia e ciascuna indicazione dovrà essere dimostrata con studi clinici adeguati».
È la stessa tecnologia utilizzata nei vaccini contro il Covid?
«La tecnologia di base, l’mRNA, è la stessa, ma l’utilizzo è profondamente diverso. Nel vaccino contro il Covid l’mRNA forniva alle cellule l’informazione per produrre una proteina del virus e insegnare al sistema immunitario a riconoscerlo. Nel vaccino contro il melanoma l’mRNA porta invece le informazioni relative alle caratteristiche specifiche del tumore di quella persona. È importante ricordare che la ricerca sull’mRNA in oncologia era iniziata molti anni prima della pandemia. Il Covid non ha inventato questa tecnologia. La pandemia, però, ne ha accelerato enormemente lo sviluppo industriale: abbiamo imparato a produrre mRNA su larga scala, a utilizzarlo in milioni di persone e abbiamo aumentato investimenti, conoscenze e capacità produttive. Paradossalmente, quindi, una tecnologia diventata famosa per combattere un virus potrebbe oggi aiutarci a combattere il cancro».
Quale contributo hanno dato l'Italia e l'Istituto Pascale alla sperimentazione?
«L’Italia ha dato un contributo molto importante, direi che ha fatto la parte del leone. In cinque centri italiani: il Pascale di Napoli, l’Istituto Nazionale dei Tumori e lo IEO di Milano, Siena e Perugia, sono stati arruolati circa 200 degli oltre 1.100 pazienti dello studio. Al Pascale, inoltre, nel gennaio 2024 abbiamo trattato il primo paziente italiano inserito nella sperimentazione di fase III. È un risultato che dimostra il livello della ricerca oncologica italiana. Partecipare così intensamente a una sperimentazione internazionale significa contribuire direttamente al progresso scientifico, ma significa anche permettere ai nostri pazienti di accedere molto presto alle terapie più innovative».
Dopo questi risultati possiamo davvero dire che stiamo entrando in una nuova fase della lotta contro il cancro?
«Credo proprio di sì. Con l’immunoterapia abbiamo vissuto una prima grande rivoluzione: abbiamo imparato a liberare il sistema immunitario dai freni che il tumore utilizza per difendersi. Nel melanoma siamo così passati da una malattia metastatica quasi sempre fatale a una realtà in cui una quota importante dei pazienti può vivere a lungo e, in alcuni casi, guarire. I vaccini a mRNA possono rappresentare una rivoluzione dentro quella rivoluzione: non ci limitiamo più a togliere quei freni, ma possiamo indicare al sistema immunitario, paziente per paziente, che cosa deve riconoscere e combattere. Questo non significa che sia arrivata improvvisamente una cura miracolosa. La speranza che possiamo dare oggi ai pazienti è qualcosa di più concreto: è una speranza costruita passo dopo passo dalla ricerca, dai pazienti che hanno partecipato agli studi e dai tanti ricercatori che per anni hanno lavorato alla possibilità di utilizzare le nostre difese immunitarie per combattere il cancro».
