Nel 1927 iniziò a Madrid un instancabile lavoro sacerdotale dedicato in particolare ai poveri e ai malati nelle borgate e negli ospedali. Il 2 ottobre del 1928 ricevette una speciale illuminazione divina e fondò l'Opus Dei, un'istituzione della Chiesa che promuove fra cristiani di tutte le condizioni sociali una vita coerente con la fede in mezzo al mondo attraverso la santificazione delle opere quotidiane